Doxopeg Cloridrato de Doxorrubicina 2mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 10mL de suspensão de uso intravenoso

Doxopeg^® (cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado) é indicado para o tratamento de câncer de ovário avançado e de câncer de mama metastático. Também é indicado para o tratamento do sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida. Doxopeg^®  em combinação com o bortezomibe é indicado para o tratamento de mieloma múltiplo progressivo em pacientes que já receberam pelo menos uma terapia anterior.

Doxopeg^® (cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado) é um medicamento antitumoral que age em diversos tipos de tumores. O mecanismo de atividade antitumoral exato é desconhecido, mas acredita-se que a inibição do DNA, do RNA e da síntese de proteínas seja responsável pela maior parte do efeito tóxico sobre as células tumorais.

Este medicamento é contraindicado para uso por:

• Pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade (alergia) ao cloridrato de doxorrubicina ou a qualquer um de seus componentes;

• Doxopeg^® (cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado) não deve ser administrado durante a amamentação;

• Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida que podem ser tratados com eficácia com terapia local ou com alfainterferona sistêmica.

Doxopeg^® somente deve ser aplicado por profissionais habilitados e treinados.

Deve-se proceder com cuidado quando se manipula a dispersão de Doxopeg^®. É necessário usar luvas.

Doxopeg^® deve ser manipulado e descartado de forma semelhante à utilizada p a r a outros medicamentos contra o câncer.

Posologia do Doxopeg

Seu médico determinará a dose correta de Doxopeg^® que vai ser administrada no seu caso. O volume apropriado de Doxopeg^® será colocado em uma seringa estéril, observando-se técnica estritamente asséptica para evitar contaminação. A dose apropriada de Doxopeg^® deve ser diluída em soro glicosado a 5% e administrada por infusão através de veia periférica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É pouco provável que você se esqueça de comparecer à clínica para receber o seu tratamento. Se você tiver algum impedimento, entre em contato com o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Risco cardíaco

Todos os pacientes em terapia com Doxopeg^® devem ser monitorados rotineiramente com ECGs (eletrocardiogramas) frequentes. Os pacientes com histórico de doença cardiovascular devem receber Doxopeg^® apenas quando o benefício for maior do que o risco para o paciente. Deve-se agir com cautela em pacientes com comprometimento da função cardíaca que recebem Doxopeg^®. Pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva devido a danos ao miocárdio; isto tanto pode ser repentino, sem mudanças anteriores no ECG, quanto ocorrer tardiamente, várias semanas depois do término do tratamento.

Supressão da medula óssea (mielossupressão)

Muitos pacientes tratados com Doxopeg^® apresentam mielossupressão basal decorrente de fatores como doença provocada pelo HIV pre-existente, ou administração prévia ou concomitante de vários medicamentos, ou tumores comprometendo a medula óssea. Devido ao potencial de supressão da medula óssea, seu médico recomendará a realização de exames de sangue periódicos no decorrer do tratamento com Doxopeg^® e, no mínimo, antes da administração de cada dose de Doxopeg^®. A mielossupressão grave e persistente, embora não observada em pacientes com câncer de mama ou de ovário, pode resultar em infecções graves ou hemorragias.

Pacientes diabéticos

Cada frasco de Doxopeg^® contém sacarose (açúcar) e o produto é administrado em soro glicosado a 5% para infusão intravenosa.

Reações associadas com a infusão

Foi relatada a ocorrência de reações de infusão caracterizadas como reações alérgicas, que podem ser graves, e, às vezes com risco de morte. Os sintomas dessas reações incluem: asma, rubor (vermelhidão), urticária (erupção cutânea), dor torácica, febre, hipertensão (aumento da pressão arterial), taquicardia (frequência cardíaca aumentada), prurido (coceira), sudorese, falta de ar, edema facial, calafrios, dor lombar, aperto no peito e garganta e/ou hipotensão (diminuição da pressão arterial). Esses sintomas podem ocorrer dentro de minutos do início da infusão de Doxopeg^®. Muito raramente, foram observadas convulsões relacionadas às reações de infusão. Uma suspensão temporária da infusão geralmente resolve esses sintomas sem a necessidade de uma terapia adicional. Na maioria dos pacientes, o tratamento pode ser recomeçado após a resolução dos sintomas, sem recorrência. Reações de infusão raramente se repetem após o primeiro ciclo de tratamento. Para minimizar o risco das reações de infusão, a dose inicial deve ser administrada lentamente.

Neoplasias orais secundárias

Foram relatados casos muito raros de câncer oral (de boca) secundário em pacientes com longo período de exposição (mais de um ano) o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado ou em pacientes recebendo dose cumulativa superior a 720 mg/m². Foram diagnosticados casos de câncer oral secundário durante o tratamento com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado e até 6 anos após a última dose.

Seu médico deverá examiná-lo em intervalos regulares para a presença de ulceração oral ou qualquer desconforto oral que possa ser um indicativo de câncer oral secundário.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

A administração de Doxopeg^® pode ser associada a tonturas, sonolência e sua habilidade e sua atenção podem estar prejudicadas. Se você apresentar esses efeitos, evite dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e a amamentação

Não existe experiência com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado em gestantes e, por isso, a administração de Doxopeg^® em gestantes não é recomendada. Se você apresentar potencial para engravidar, evite a gravidez enquanto você ou seu parceiro estiver recebendo Doxopeg^® e por seis meses depois de sua interrupção.

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Por isso, devido ao potencial de eventos adversos graves nos lactentes por causa de Doxopeg^®, as mães devem suspender o aleitamento antes de receber esse agente. Especialistas em saúde recomendam que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos em nenhuma hipótese para evitar a transmissão do HIV.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Podem ocorrer reações indesejáveis, como por exemplo:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia, anorexia, astenia (falta de força), diarreia, erupção cutânea, estomatite (inflamação na boca), fadiga, leucopenia, mucosite (inflamação das mucosas), náuseas, neutropenia (diminuição do número de neutrófilos), síndrome mão-pé (ressecamento da pele dos pés e das mãos), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas), vômitos.

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rubores, constipação, dor abdominal, eritema, febre, fraqueza, redução de peso, dispepsia (indigestão), ulceração na boca, dispneia (falta de ar), queda de cabelo, pele seca, descoloração da pele, pigmentação anormal, prurido, dor torácica, câimbras nas pernas, edema (inchaço), edema na perna, neuropatia periférica, dor na boca, arritmia ventricular, foliculite, dor óssea, dor musculoesquelética, trombocitemia (produção excessiva de plaquetas), ulcerações labiais (não-herpéticas), infecção fúngica, epistaxe (sangramento pelo nariz), infecção do trato respiratório superior, erupção bolhosa, dermatite, erupção cutânea eritematosa, transtorno ungueal, pele escamosa, lacrimejamento e visão turva, parestesia (sensação de formigamento na pele), sonolência, faringite, edema periférico, monilíase oral (infecção por fungo), vasodilatação, reação alérgica, desidratação, erupção vésico-bolhosa, calafrios, infecção, esofagite, dermatite esfoliativa, distúrbio cardiovascular, dor torácica, tontura, erupção maculopapular, gastrite, mialgia (dor muscular), dor nas costas, depressão, insônia, disfagia (dificuldade de engolir), aumento da tosse, sudorese, mal-estar, alteração do paladar, infecção do trato urinário, conjuntivite, acne, gengivite, herpes zoster, ansiedade, vaginite, dor de cabeça, flatulência, boca seca, caquexia (perda de massa corpórea), neuropatia, hipertonia (musculatura rígida), úlcera na pele e disúria.

Dados de Pós-comercialização

Foram identificadas reações adversas durante a experiência pós-comercialização com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, conforme descrito a seguir.

As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

• Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).

• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).

• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).

• Raro (ocorre entre 0,01% e 0,1%dos pacientes que utilizam este medicamento).

• Muito Raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), incluindo casos isolados.

Distúrbios vasculares

Pacientes com câncer possuem risco aumentado para doença tromboembólica. Em pacientes tratados com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, casos de tromboflebite (inflamação do segmento de uma veia, geralmente superficial, com formação de coágulos) e trombose venosa foram raramente relatados, assim como raros foram os casos de embolismo pulmonar.

Distúrbios na pele e no tecido subcutâneo

Condições graves na pele, incluindo eritema multiforme (inflamação da pele, caracterizada por lesões avermelhadas, vesículas e bolhas que se espalham de forma repentina em todo o corpo), Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave, envolvendo erupção cutânea nas mucosas), necrólise epidérmica tóxica (doença cutânea bolhosa grave caracterizada por áreas extensas de necrose da pele acompanhada por condição tóxica sistêmica) e queratose liquenoide (lesão na qual a pele sofre espessamento e adquire cor avermelhada), foram relatadas muito raramente.

Neoplasias orais secundárias

Foram relatados casos muito raros de câncer oral (de boca) secundário em pacientes com longo período de exposição (mais de um ano) a o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado ou em pacientes recebendo dose cumulativa de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado superior a 720 mg/m².

Leucemia mieloide aguda secundária e síndrome mielodisplásica

Tal como ocorre com outros agentes antineoplásicos prejudiciais ao DNA, leucemia mieloide aguda secundária e síndrome mielodisplática foram relatadas raramente em pacientes recebendo tratamento combinado com doxorrubicina.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável de liberação prolongada 2 mg/mL

Apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 10 mL de suspensão injetável de liberação prolongada.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de 10mL de Doxopeg^® (cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado) contém:

 20mg de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado.

Excipientes: N - (carbamoil-o-metil-polietilenoglicol 2000) - 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamina, sal sódico, fosfatidilcolina de soja hidrogenada, colesterol, sulfato de amônio, sacarose, histidina, água para injeção, ácido clorídrico e hidróxido de sódio.

É muito pouco provável que você receba uma quantidade maior do que a indicada no seu caso. A superdose aguda com o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado piora os efeitos tóxicos das reações adversas como inflamação das mucosas, diminuição de glóbulos brancos e plaquetas no sangue.

Em caso de superdose aguda o paciente deverá ser internado para receber o tratamento apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É recomendada cautela no uso concomitante de medicamentos que tenham interações conhecidas com o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado. Doxopeg^®, assim como outras preparações contendo cloridrato de doxorrubicina, pode potencializar a toxicidade de outros tratamentos contra o câncer. Seu médico saberá como proceder neste caso.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Carcinoma de mama

Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas quimioterápicos em combinação (por ex: CMFP, FAC, CAP), enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em um total de 12 ciclos.

Adjuvância

A avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema AVCF (doxorrubicina, vincristina, 5- fluoruracila e ciclofosfamida) em 336 mulheres com câncer de mama em estágio II após 15 anos foi a seguinte:

Sobrevida livre de doença = 54% e sobrevida global = 58%. O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m²), vincristina (1 mg/m²), 5- FU (400 mg/m²) e ciclofosfamida (300 mg/m²), com ciclos a cada 28 dias por um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência cardíaca prévia tenham sido excluídas do estudo, foi observada toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3 pacientes morreram devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130 meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da doença.

Estudos Clínicos

A efetividade dos regimes quimioterápicos que contêm doxorrubicina na terapia adjuvante de câncer de mama inicial foi primeiramente estabelecida baseada em dados coletados em uma metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários de todos os estudos relevantes, publicados ou não, para estágios iniciais de câncer de mama e atualizações regulares destas análises.

Os endpoints primários dos estudos de quimioterapia adjuvante foram:

• Sobrevida livre da doença (SLD) e sobrevida global (SG). As metanálises permitiram a comparação da associação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes sem tratamento quimioterápico. (19 estudos que incluíram 7523 pacientes) e comparações dos regimes contendo doxorrubicina e CMF como um controle ativo (6 estudos que incluíram 3510 pacientes). As estimativas agrupadas de SLD e SG destes estudos foram usadas para calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento. O hazard ratio para SLD com CMF comparada a não realização de quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93). Com base em uma estimativa conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio) e retenção de 75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6% inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requereria uma margem de não inferioridade de 1.02.

Seis estudos randomizados na metanálise do EBCTCG compararam os regimes contendo doxorrubicina com o CMF. No total, foram avaliadas 3510 mulheres com câncer de mama inicial com envolvimento dos linfonodos axilares, aproximadamente 70% estavam no período pré-menopausa e 30% estavam na pós-menopausa. No momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras recorrências e 1348 mortes. Análises demonstraram que os regimes contendo doxorrubicina são efetivos e retêm pelo menos 75% do efeito histórico adjuvante do CMF na SLD. O hazard ratio para a SLD (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de 95%: 0,82- 1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos da metanálise do EBCTCG era randomizado, aberto e multicêntrico (NSABP B-15), foi conduzido em aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa; 20% pós-menopausa) com câncer de mama inicial envolvendo linfonodos axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) e 4 ciclos de AC seguido por 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença estatística significativa foi observada em termos de SLD ou SG.

Doença metastática

A análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo doxorrubicina, entre 1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer Center - EUA, revelou uma taxa de resposta completa (RC) de 16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana livre de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram respectivamente de 11,5 e 21,3 meses. Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8 meses, respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP tiveram SLP e SG de 14 e 24,6 meses, respectivamente.

Os principais esquemas utilizados envolveram:

• FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU (vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida), FAI (fluoruracila, doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com bacilo de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia hormonal.

Em estudos clínicos de fase I, a terapia combinada de doxorrubicina e paclitaxel apresentou taxas de resposta de 83% em mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram corroborados em um estudo fase II que avaliou essa combinação, com taxas de resposta objetiva de 77%. Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50 mg/m² e doses de paclitaxel de 220 mg/m² , com ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um estudo de fase III (n=262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da doença e taxa de resposta com o esquema AP.

Os dados de eficácia foram:

• Tempo mediano para progressão da doença: AP= 8,3 meses vs. FAC= 6,2 meses (p=0,034); sobrevida mediana: AP= 23,3 meses vs. FAC= 18,3 meses (p=0,013); resposta global: AP= 68% vs. FAC= 55% (p=0,032). Os medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos.

Em um estudo fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel (AT) foi superior ao esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em termos de tempo para progressão e resposta global no tratamento de 1a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m² + docetaxel: 75 mg/m², a cada 3 semanas), comparado ao esquema AC (doxo: 60 mg/m² + ciclo: 600 mg/m², a cada 3 semanas), apresentou tempo para progressão do tumor (TPT) mediano de 35,9 semanas vs. 31,9 semanas (p=0,023); respostas globais de 59% vs. 47% (p=0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6 semanas vs. 23,7 semanas (p=0,048). A sobrevida global não diferiu entre os grupos de tratamento (22,5 meses com AT e 21,7 meses com AC).

Pulmão

O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e etoposídeo) foi mais efetivo que o esquema CAV (doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células. O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61% com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%, respectivamente. A toxicidade também foi menor nos pacientes tratados com o regime AVE.

A combinação de etoposídeo (102 mg/m²), doxorrubicina (40 mg/m²) e vincristina (1,4 mg/m²) (com irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47 de 63 pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células. A sobrevida mediana foi de 12 meses nos pacientes com doença limitada e de 6 meses em pacientes com doença extensiva, e a taxa de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença limitada.

Bexiga

Terapia neoadjuvante

Em um estudo randomizado de fase III com pacientes com carcinoma de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de quimioterapia contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina (MVAC) antes da cistectomia produziu uma sobrevida mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes submetidos apenas a cistectomia (p=0,044). Em outro estudo, a associação do esquema MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes com câncer de bexiga localmente avançado.

Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por cistectomia radical caso o tumor respondesse à quimioterapia:

• Foram observa